🧬 抗悪性腫瘍薬の全体分類
抗悪性腫瘍薬
├── 細胞傷害性抗がん薬（従来型）
│ ├── ① アルキル化薬
│ ├── ② 代謝拮抗薬
│ ├── ③ 微小管阻害薬（植物アルカロイド）
│ └── ④ トポイソメラーゼ阻害薬・抗腫瘍抗生物質
├── ⑤ 分子標的薬
│ ├── チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）
│ ├── モノクローナル抗体
│ ├── 免疫チェックポイント阻害薬
│ └── その他（PARP阻害薬・CDK阻害薬など）
└── ⑥ ホルモン療法
├── GnRHアゴニスト/アンタゴニスト
├── 抗エストロゲン薬
└── アロマターゼ阻害薬
⏱️ 細胞周期と薬の作用タイミング
G₁期（DNA合成準備）
↓
S期（DNA合成）← 代謝拮抗薬（MTX・5-FU・ゲムシタビン）
↓
G₂期（分裂準備）← トポイソメラーゼ阻害薬（イリノテカン・エトポシド）
↓
M期（分裂期）← 微小管阻害薬（ビンクリスチン・パクリタキセル）
↓
→ G₁へ（増殖サイクル）
非特異的：アルキル化薬・分子標的薬・ホルモン療法
| 分類 | 細胞周期特異性 | 代表薬 |
|---|---|---|
| アルキル化薬 | 非特異的 | シクロホスファミド・シスプラチン |
| 代謝拮抗薬 | S期特異的 | メトトレキサート・5-FU・ゲムシタビン |
| 微小管阻害薬 | M期特異的 | ビンクリスチン・パクリタキセル |
| トポイソメラーゼ阻害薬 | G₂/S期 | イリノテカン・エトポシド・ドキソルビシン |
| 分子標的薬 | 非特異的 | イマチニブ・ニボルマブ |
| ホルモン療法 | 非特異的 | タモキシフェン・リュープロレリン |
① アルキル化薬
DNAのグアニン塩基
↓ アルキル化薬がアルキル基を付加
グアニンのアルキル化
↓
DNA鎖内架橋・鎖間架橋の形成
↓
DNA二重鎖の変形 → 複製不能
↓
腫瘍細胞のアポトーシス誘導（細胞周期非特異的）
| 薬物 | 特徴 | 主な副作用 |
|---|---|---|
| シクロホスファミド | 肝代謝でアクロレイン生成→出血性膀胱炎。メスナで予防 | 出血性膀胱炎・骨髄抑制 |
| イホスファミド | 同様にアクロレイン生成。出血性膀胱炎リスク高 | 出血性膀胱炎（メスナ必須） |
| シスプラチン | DNA鎖内・鎖間架橋。腎毒性・嘔吐が強烈 | 腎毒性（大量補液必要）・聴覚障害 |
| カルボプラチン | シスプラチンより腎毒性少ない | 骨髄抑制（特に血小板↓） |
| オキサリプラチン | 大腸がんに使用 | 冷感を伴う末梢神経障害・アレルギー |
| テモゾロミド | 経口薬。血液脳関門通過 | **脳腫瘍（膠芽腫）**に使用 |
シスプラチンvs カルボプラチン：腎毒性はシスプラチン＞＞カルボプラチン。血小板減少はカルボプラチン＞シスプラチン
② 代謝拮抗薬（S期特異的）
葉酸代謝拮抗薬
葉酸（食事から摂取）
↓ DHFR（ジヒドロ葉酸還元酵素）
テトラヒドロ葉酸（THF）
↓
チミジル酸（dTMP）合成 → DNA合成
← メトトレキサート（MTX）がDHFRを阻害
THF欠乏
↓
DNA合成↓ → S期停止 → 腫瘍細胞死
| 薬物 | 標的酵素 | 特徴 |
|---|---|---|
| メトトレキサート（MTX） | DHFR阻害→THF↓→DNA合成阻害 | 大量療法後はロイコボリン（葉酸）でレスキュー。関節リウマチにも使用 |
| ペメトレキセド | TS・DHFR・GARFT複合阻害 | 中皮腫・非小細胞肺がん。葉酸・B₁₂補充が必要 |
ピリミジン代謝拮抗薬
フルオロウラシル（5-FU）の作用
5-FU → F-dUMP（活性代謝物）
↓
チミジル酸合成酵素（TS）と安定複合体を形成
↓
TSが阻害される（dTMP産生↓）
↓
DNAに必要なチミジン供給↓ → DNA合成↓ → S期停止
| 薬物 | 標的 | 特徴 |
|---|---|---|
| フルオロウラシル（5-FU） | チミジル酸合成酵素（TS）阻害→dTMP↓ | 消化器がん・乳がん |
| カペシタビン | 腸・肝・腫瘍で5-FUに変換されるプロドラッグ | 経口投与可能 |
| ゲムシタビン | DNA鎖終止＋リボヌクレオチド還元酵素阻害 | 膵がん・非小細胞肺がん |
| シタラビン（Ara-C） | DNAポリメラーゼ阻害 | 急性白血病。髄腔内投与も可 |
プリン代謝拮抗薬
| 薬物 | 特徴 |
|---|---|
| メルカプトプリン（6-MP） | →チオイノシン酸（TIMP）→アデニル酸・グアニル酸合成阻害。急性白血病 |
| フルダラビン | DNAポリメラーゼ・リボヌクレオチド還元酵素阻害。慢性リンパ性白血病 |
6-MPとアロプリノールの相互作用：アロプリノールがXO阻害→6-MPの分解↓→血中濃度↑→毒性増強。組み合わせる場合は6-MPを1/4量に減量
③ 微小管阻害薬（M期特異的）
【正常な細胞分裂（M期）】
チューブリン二量体
↓ 重合
紡錘体微小管が形成される
↓
染色体を両極に引っ張る → 細胞分裂完了
【ビンカアルカロイドの作用（重合阻害）】
チューブリンに結合 → 重合を阻害
↓
紡錘体が形成できない → 分裂停止
【タキサン系の作用（脱重合阻害）】
微小管に結合 → 脱重合を阻害（安定化しすぎる）
↓
紡錘体が解体できない → 分裂停止
→ どちらもM期停止（機序は逆）
| 分類 | 薬物 | 特徴 |
|---|---|---|
| ビンカアルカロイド（重合阻害） | ビンクリスチン | 末梢神経障害が強い（脱髄）。骨髄抑制は比較的少 |
| ビンブラスチン | 骨髄抑制が主な副作用 | |
| タキサン系（脱重合阻害） | パクリタキセル | 過敏反応→前投薬（デキサメタゾン・ジフェンヒドラミン）必要 |
| ドセタキセル | 浮腫が特徴的な副作用 |
ビンカ＝重合を阻害（紡錘体できない）、タキサン＝脱重合を阻害（壊せない）。どちらもM期特異的
④ トポイソメラーゼ阻害薬・抗腫瘍抗生物質
【イリノテカンの代謝活性化】
イリノテカン（プロドラッグ）
↓ カルボキシエステラーゼ
SN-38（活性体）
↓
トポイソメラーゼI-DNA複合体を安定化
↓
DNA一本鎖切断が修復されない → DNA複製阻害
↓
腫瘍細胞死
⚠️ UGT1A1遺伝子多型（*6/*28）でSN-38分解↓→毒性↑
| 薬物 | 標的 | 特徴 |
|---|---|---|
| イリノテカン（CPT-11） | トポイソメラーゼI | SN-38に代謝。UGT1A1多型で毒性変動。下痢・骨髄抑制 |
| トポテカン | トポイソメラーゼI | 卵巣がん・小細胞肺がん |
| エトポシド | トポイソメラーゼII | 小細胞肺がん・悪性リンパ腫 |
| ドキソルビシン | DNA嵌入＋トポイソメラーゼII | 心毒性（累積投与量制限：550 mg/m²） |
| ダウノルビシン | DNA嵌入＋トポイソメラーゼII | 急性白血病。心毒性あり |
| ブレオマイシン | DNA一本鎖・二本鎖切断 | 肺線維症が重大副作用 |
| マイトマイシンC | DNA架橋（アルキル化様） | 膀胱がんの膀胱内注入 |
⑤ 分子標的薬
チロシンキナーゼ阻害薬（TKI：経口小分子）
増殖因子受容体（HER2・EGFRなど）
↓ 増殖因子が結合
チロシンキナーゼが活性化
↓
RAS-MAPK・PI3K-AKTシグナル↑
↓
腫瘍細胞の増殖↑
【TKIの作用】
ATP結合部位に競合的に結合 → チロシンキナーゼを阻害
↓
増殖シグナル↓ → 腫瘍増殖抑制
| 薬物 | 標的 | 適応 |
|---|---|---|
| イマチニブ | BCR-ABL・c-KIT・PDGFR | CML・GIST |
| ゲフィチニブ | EGFR（HER1） | 非小細胞肺がん（EGFR変異陽性） |
| オシメルチニブ | EGFR T790M変異 | 耐性NSCLC |
| クリゾチニブ | ALK・ROS1・MET | ALK融合遺伝子陽性NSCLC |
| ソラフェニブ | RAF・VEGFR・PDGFR（マルチキナーゼ） | 肝がん・腎がん |
| ラパチニブ | HER1・HER2 | HER2陽性乳がん |
| エベロリムス | mTOR阻害 | 腎がん・乳がん |
| オラパリブ | PARP阻害（合成致死） | BRCA変異の乳がん・卵巣がん |
HER2標的薬・モノクローナル抗体
HER2（ErbB2）が過剰発現
↓
自己二量体形成 → 細胞増殖シグナル↑（RAS-MAPK・PI3K-AKT）
【トラスツズマブの作用】
HER2の細胞外ドメインに結合（抗HER2抗体）
↓
①増殖シグナルを遮断
②ADCC（抗体依存性細胞傷害）を誘導
↓
腫瘍細胞の増殖↓・アポトーシス誘導
| 薬物 | 標的 | 適応 |
|---|---|---|
| トラスツズマブ | HER2細胞外ドメイン | HER2陽性乳がん・胃がん |
| ペルツズマブ | HER2ドメインII（二量化部位） | HER2陽性乳がん（トラスツズマブと併用） |
| T-DM1 | HER2抗体＋細胞傷害薬（ADC） | HER2陽性乳がん |
| セツキシマブ | EGFR細胞外ドメイン（キメラ型：-ximab） | 大腸がん（KRAS野生型）・頭頸部がん |
| ベバシズマブ | VEGF-A→血管新生阻害 | 大腸がん・肺がん・卵巣がん |
| リツキシマブ | CD20（B細胞） | B細胞性リンパ腫・CLL |
免疫チェックポイント阻害薬
【がん細胞による免疫逃避】
がん細胞がPD-L1を発現
↓
T細胞上のPD-1と結合
↓
T細胞の活性が抑制される（免疫逃避）
↓
がん細胞が攻撃されない
【PD-1/PD-L1阻害薬の作用】
ニボルマブ・ペムブロリズマブ → T細胞のPD-1に結合
アテゾリズマブ → がん細胞のPD-L1に結合
↓
PD-1/PD-L1の結合を阻害
↓
T細胞が再活性化 → がん細胞を攻撃
| 薬物 | 標的 | 特徴 |
|---|---|---|
| ニボルマブ | T細胞上のPD-1 | 悪性黒色腫・肺がん・腎がんなど多くのがん種 |
| ペムブロリズマブ | T細胞上のPD-1 | 多くのがん種（MSI-H腫瘍にも有効） |
| アテゾリズマブ | がん細胞上のPD-L1 | 肺がん・膀胱がん |
| イピリムマブ | T細胞上のCTLA-4 | 悪性黒色腫 |
ニボルマブはT細胞上のPD-1に結合（がん細胞のPD-L1ではない！） irAE（免疫関連有害事象）：間質性肺炎・大腸炎・内分泌障害 → ステロイドで治療
コンパニオン診断と分子標的薬
| 遺伝子/分子 | 関連薬 | 対象がん |
|---|---|---|
| HER2過剰発現 | トラスツズマブ・ラパチニブ | 乳がん・胃がん |
| EGFR変異 | ゲフィチニブ・オシメルチニブ | 非小細胞肺がん |
| ALK融合遺伝子 | クリゾチニブ | 非小細胞肺がん |
| KRAS変異 | セツキシマブ除外（野生型のみ有効） | 大腸がん |
| BRCA1/2変異 | オラパリブ（PARP阻害薬） | 乳がん・卵巣がん |
⑥ ホルモン療法
前立腺がん
【GnRHアゴニストの逆説的効果】
リュープロレリン・ゴセレリンを持続投与
↓
下垂体GnRH受容体が持続刺激される
↓
受容体のダウンレギュレーション（脱感作）
↓
LH・FSH分泌↓
↓
精巣からのテストステロン分泌↓
↓
前立腺がん細胞の増殖抑制
⚠️ 投与開始直後はフレアアップ現象（一時的なテストステロン↑）
→ 抗アンドロゲン薬を前投与して予防
| 薬物 | 分類 | 特徴 |
|---|---|---|
| リュープロレリン・ゴセレリン | GnRHアゴニスト | 持続投与→ダウンレギュレーション→テストステロン↓ |
| デガレリクス | GnRHアンタゴニスト | GnRH受容体を直接遮断。フレアアップなし |
| ビカルタミド | 抗アンドロゲン薬 | アンドロゲン受容体拮抗 |
乳がん（ホルモン受容体陽性）
| 薬物 | 分類 | 特徴 |
|---|---|---|
| タモキシフェン | 抗エストロゲン薬（SERM） | エストロゲン受容体拮抗。子宮内膜がんリスク↑（子宮への部分作動） |
| フルベストラント | 抗エストロゲン薬（SERD） | エストロゲン受容体分解促進 |
| アナストロゾール・レトロゾール | アロマターゼ阻害薬 | 閉経後女性で使用。骨粗しょう症が副作用 |
📊 主な副作用と対策まとめ
| 副作用 | 主な原因薬 | 対策・ポイント |
|---|---|---|
| 骨髄抑制 | ほぼ全ての細胞傷害性薬 | G-CSF（フィルグラスチム）・輸血 |
| 悪心・嘔吐 | シスプラチン・シクロホスファミド | 5-HT₃拮抗薬・NK₁拮抗薬・デキサメタゾン |
| 心毒性 | ドキソルビシン・ダウノルビシン | 累積投与量制限（550 mg/m²）・デクスラゾキサン |
| 腎毒性 | シスプラチン | 大量補液・アミフォスチン |
| 出血性膀胱炎 | シクロホスファミド・イホスファミド | メスナ（アクロレインを解毒） |
| 肺線維症 | ブレオマイシン・ブスルファン | 投与量制限・定期的な肺機能検査 |
| 末梢神経障害 | ビンクリスチン・パクリタキセル・オキサリプラチン | 対症療法（冷感はオキサリプラチンに特徴的） |
| 下痢 | イリノテカン（急性・遅発性） | 急性：アトロピン、遅発性：ロペラミド |
| irAE | 免疫チェックポイント阻害薬 | ステロイド投与 |
国試頻出まとめ
| # | ポイント |
|---|---|
| 1 | 細胞周期特異性：S期＝代謝拮抗薬（MTX・5-FU）、M期＝微小管阻害薬（ビンクリスチン・パクリタキセル）、非特異的＝アルキル化薬 |
| 2 | シクロホスファミド：肝代謝→アクロレイン生成→出血性膀胱炎。メスナで予防（アクロレインを解毒） |
| 3 | MTX：DHFR阻害→THF↓→DNA合成↓。大量療法後はロイコボリン（葉酸）でレスキュー |
| 4 | 6-MP＋アロプリノール：XO阻害により6-MPの分解↓→血中濃度↑→毒性増強。1/4量に減量が必要 |
| 5 | ビンカ（重合阻害）vsタキサン（脱重合阻害）：どちらもM期特異的。ビンクリスチン＝末梢神経障害、パクリタキセル＝過敏反応 |
| 6 | イリノテカン：プロドラッグ→SN-38（活性体）→トポイソメラーゼI阻害（DNAポリメラーゼではない！） |
| 7 | ドキソルビシン：DNA嵌入＋トポイソメラーゼII阻害→心筋細胞の壊死→心不全（累積投与量550 mg/m²制限） |
| 8 | コンパニオン診断：ゲフィチニブ→EGFR変異、クリゾチニブ→ALK融合遺伝子、オラパリブ→BRCA変異、セツキシマブ→KRAS野生型 |
| 9 | ニボルマブはT細胞のPD-1に結合（がん細胞のPD-L1ではない！）。irAEにはステロイドで治療 |
| 10 | GnRHアゴニスト（リュープロレリン等）：持続投与→ダウンレギュレーション→テストステロン↓。投与初期のフレアアップを抗アンドロゲン薬で予防 |
📝 国試過去問チェック
第109回 問70（必須問題）
抗悪性腫瘍薬と遺伝子検査の組み合わせで正しいのはどれか。1つ選べ。
１. ゲフィチニブ — BRCA1/2遺伝子変異
2. オラパリブ — EGFR遺伝子変異
3. クリゾチニブ — ALK融合遺伝子
4. トラスツズマブ — KRAS遺伝子変異
5. セツキシマブ — HER2過剰発現
解答と解説を見る
正解：3
3○ クリゾチニブ＝ALK融合遺伝子陽性NSCLC（ALK/ROS1/MET阻害薬）。
1✗ ゲフィチニブはEGFR変異に使用（BRCA1/2変異はオラパリブ）。
2✗ オラパリブはBRCA1/2変異に使用（EGFR変異はゲフィチニブ）。
4✗ トラスツズマブはHER2過剰発現の検査が必要（KRASではない）。
5✗ セツキシマブはEGFRが標的。KRAS変異があると無効（KRAS野生型のみ有効）。
第110回 問40（必須問題）
HER2（ヒト上皮増殖因子受容体2型）と結合することにより乳がん細胞の増殖を抑制するのはどれか。1つ選べ。
１. エキセメスタン
2. トラスツズマブ
3. ベバシズマブ
4. ダウノルビシン
5. ブスルファン
解答と解説を見る
正解：2
2○ トラスツズマブはHER2の細胞外ドメインに結合する抗HER2モノクローナル抗体→増殖シグナル遮断＋ADCC。
1✗ エキセメスタンはアロマターゼ阻害薬（ホルモン療法）。
3✗ ベバシズマブは抗VEGF-A抗体（血管新生阻害）。
4✗ ダウノルビシンはアントラサイクリン系（DNA嵌入＋トポイソメラーゼII阻害）。
5✗ ブスルファンはアルキル化薬。
第110回 問56（必須問題）
心筋細胞の壊死を直接起こすことにより、心不全を誘発するのはどれか。1つ選べ。
１. アミオダロン
2. ドキソルビシン
3. エナラプリル
4. ビソプロロール
5. ピオグリタゾン
解答と解説を見る
正解：2
2○ ドキソルビシン（アントラサイクリン系）はトポイソメラーゼII阻害＋フリーラジカル産生→心筋細胞の壊死→心不全誘発（累積投与量550 mg/m²制限）。
1✗ アミオダロンは不整脈治療薬（肺毒性・甲状腺毒性が主な副作用）。
3✗ エナラプリルはACE阻害薬（心保護的に働く薬）。
4✗ ビソプロロールはβ遮断薬（心不全の治療薬）。
5✗ ピオグリタゾンはPPARγ刺激の糖尿病治療薬（浮腫に注意）。
第111回 問169（一般問題）
抗悪性腫瘍薬の作用機序に関する記述として、正しいのはどれか。2つ選べ。
１. メルカプトプリンは、チオイノシン酸に代謝され、イノシン酸からアデニル酸及びグアニル酸への生成を阻害する
2. イリノテカンは、生体内でSN-38に代謝された後、DNAポリメラーゼを選択的に阻害する
3. ゲムシタビンは、DNAをアルキル化し、がん細胞のS期移行性を阻害する
4. リュープロレリンは、持続的刺激により下垂体GnRH受容体のダウンレギュレーションを起こし、精巣からのテストステロン分泌を抑制する
5. ニボルマブは、がん細胞上のPD-L1に結合して、T細胞を活性化する
解答と解説を見る
正解：1・4
1○ メルカプトプリン→チオイノシン酸（TIMP）→プリンヌクレオチド（アデニル酸・グアニル酸）合成阻害。
4○ GnRHアゴニスト持続投与→下垂体GnRH受容体ダウンレギュレーション→LH↓→テストステロン↓→前立腺がん抑制。
2✗ SN-38はトポイソメラーゼIを阻害（DNAポリメラーゼではない！）。
3✗ ゲムシタビンは代謝拮抗薬（DNAポリメラーゼ阻害・リボヌクレオチド還元酵素阻害）。DNAアルキル化ではない。
5✗ ニボルマブはT細胞上のPD-1に結合（がん細胞のPD-L1ではない！）→T細胞が再活性化される。