てんかん発作の分類と第一選択薬
| 発作型 | 特徴 | 第一選択薬 |
|---|---|---|
| 強直間代発作 | 全身の筋収縮→間代性けいれん・意識消失 | バルプロ酸・フェニトイン |
| 欠神発作 | 数秒の意識消失・突然止まる・倒れない | エトスクシミド・バルプロ酸 |
| ミオクロニー発作 | 瞬間的な筋収縮（ぴくっとなる）。朝起きた直後に多い | バルプロ酸・レベチラセタム |
| 部分発作（焦点発作） | 脳の一部から始まる・二次性全般化あり | カルバマゼピン・ラモトリギン |
| 脱力発作 | 突然の筋緊張消失→転倒 | バルプロ酸 |
抗てんかん薬の作用機序
① 電位依存性Na⁺チャネル遮断
【速い不活性化を促進する薬（フェニトイン・カルバマゼピン・ラモトリギン）】
活動電位発生時
↓
Na⁺チャネルが開口（活性化状態）
↓
薬剤が不活性化状態のチャネルに結合
↓
「速い不活性化」を促進 → チャネルが速く閉じる
↓
連続した活動電位の発生↓ → 発作抑制
【ラコサミドの独自機序：遅い不活性化を選択的に促進】
「遅い不活性化」（より安定した不活性化状態）を選択的に促進
↓
チャネルが長時間不活性化状態に維持される
↓
過剰に興奮した神経のNa⁺チャネルを選択的に遮断
| 薬物 | 特徴 |
|---|---|
| フェニトイン | 強直間代発作・部分発作。催奇形性あり |
| カルバマゼピン | 部分発作に第一選択。三叉神経痛にも使用 |
| ラモトリギン | 添加療法。葉酸代謝阻害に注意 |
| ゾニサミド | Na⁺チャネル遮断＋T型Ca²⁺チャネル遮断 |
| ラコサミド | 遅い不活性化（slow inactivation）を選択的に促進（他薬と異なる独自機序） |
フェニトイン・カルバマゼピンは「速い不活性化」を促進、ラコサミドは「遅い不活性化」を選択的に促進する点が国試頻出！
② GABA系の増強
【バルプロ酸】
GABAトランスアミナーゼを阻害
↓
GABAの分解↓ → シナプス内のGABA濃度↑
↓
GABA-A受容体刺激↑ → Cl⁻流入↑ → 過分極 → 発作抑制
【フェノバルビタール】
GABA-A受容体のバルビツール酸結合部位に結合
↓
Cl⁻チャネル開口【時間】↑ → 過分極
【ベンゾジアゼピン系（ジアゼパム・ロラゼパム）】
GABA-A受容体のBZ結合部位に結合
↓
Cl⁻チャネル開口【頻度】↑ → 過分極
| 薬物 | 機序 | 特徴 |
|---|---|---|
| バルプロ酸 | GABAトランスアミナーゼ阻害でGABA増加 | 幅広いてんかん型に有効・催奇形性高い |
| フェノバルビタール | GABA-A バルビツール結合部位（開口時間↑） | 鎮静作用が強い |
| ベンゾジアゼピン系 | GABA-A BZ結合部位（開口頻度↑） | てんかん重積状態に静注 |
| ビガバトリン | GABAトランスアミナーゼ阻害（不可逆） | 視野狭窄の副作用 |
③ T型Ca²⁺チャネル遮断
| 薬物 | 特徴 |
|---|---|
| エトスクシミド | 欠神発作の第一選択 |
| ゾニサミド | Na⁺チャネル遮断との合わせ技 |
④ シナプス小胞タンパク質2A（SV2A）への結合
シナプス前膜のシナプス小胞
↓ SV2A（シナプス小胞タンパク質2A）が神経伝達物質の放出を調節
レベチラセタムがSV2Aに結合
↓
シナプス小胞からの神経伝達物質の過剰放出↓
↓
過剰な神経興奮を抑制 → 発作抑制
（他の抗てんかん薬とは全く異なる作用点）
| 薬物 | 特徴 |
|---|---|
| レベチラセタム | SV2Aに結合し神経伝達物質の放出を抑制。他剤との相互作用が少ない |
| ブリバラセタム | レベチラセタムより強力なSV2A結合 |
レベチラセタムの作用点SV2Aは他の薬とまったく異なる機序なので国試頻出！
⑤ その他の機序
| 薬物 | 機序 | 特徴 |
|---|---|---|
| ガバペンチン | 電位依存性Ca²⁺チャネルのα₂δサブユニットに結合 → 神経伝達物質遊離↓ | GABAへの直接作用はない（名前注意）。神経障害性疼痛にも使用 |
| ペランパネル | シナプス後膜のAMPA型グルタミン酸受容体を非競合的に遮断 | 焦点性発作・全般性強直間代発作（併用療法） |
📊 主要薬の比較表
| 薬物 | 主な作用機序 | 適応発作型 | 注意点 |
|---|---|---|---|
| フェニトイン | Na⁺チャネル遮断（速い不活性化↑） | 強直間代・部分 | 催奇形性・歯肉増殖 |
| カルバマゼピン | Na⁺チャネル遮断（速い不活性化↑） | 部分発作 | 薬物相互作用多い |
| ラコサミド | Na⁺チャネル遅い不活性化↑ | 部分発作（添加） | 独自機序 |
| バルプロ酸 | GABA増加・多機序 | 全般・部分 | 催奇形性★★★ |
| エトスクシミド | T型Ca²⁺遮断 | 欠神発作 | 欠神発作の第一選択 |
| レベチラセタム | SV2A結合 | 部分・全般 | 相互作用少ない |
| フェノバルビタール | GABA-A増強（開口時間↑） | 各種 | 鎮静・依存性 |
| ガバペンチン | Ca²⁺チャネルα₂δサブユニット | 焦点性・神経痛 | GABA直接作用なし |
| ペランパネル | AMPA受容体遮断 | 焦点性・全般 | 添加療法 |
🚨 てんかん重積状態の治療
てんかん重積状態（Status Epilepticus）：5分以上持続する発作、または意識回復なく繰り返す発作
【第1段階（5〜20分）】
BZ系静注：ジアゼパム静注 / ロラゼパム静注 / ミダゾラム筋注
↓ 無効の場合
【第2段階（20〜40分）】
フェノバルビタール静注 / バルプロ酸静注 / フェニトイン静注
↓ 無効の場合
【第3段階（40分〜）：難治性】
プロポフォール持続静注 / ミダゾラム持続静注
（気管挿管・ICU管理が必要）
BZ系の比較（国試重要）：
| ジアゼパム | ロラゼパム | |
|---|---|---|
| 親油性 | 高い | 低い |
| 脳移行 | 速い | 速い |
| 再分布 | 速い（脂肪へ） | 遅い |
| 作用時間 | 短〜中 | 長い |
| 投与経路 | 静注・直腸内 | 静注 |
ロラゼパムの方が作用時間が長い理由：親油性が低いため脂肪組織への再分布が遅く、血中に長く留まる。
フルマゼニル（BZ拮抗薬）はてんかん重積治療には使用しない：てんかん患者に使用すると離脱発作を引き起こす危険がある。
国試頻出まとめ
| # | ポイント |
|---|---|
| 1 | フェニトイン・カルバマゼピン：Na⁺チャネルの速い不活性化を促進 |
| 2 | ラコサミド：Na⁺チャネルの**遅い不活性化（slow inactivation）**を選択的に促進（独自機序） |
| 3 | エトスクシミド：T型Ca²⁺チャネル遮断 → 欠神発作の第一選択 |
| 4 | レベチラセタム：SV2A（シナプス小胞タンパク質2A）に結合 → 他剤との相互作用が少ない |
| 5 | ガバペンチン：Ca²⁺チャネルのα₂δサブユニットに結合。GABA-A受容体への直接作用なし（名前に惑わされない！） |
| 6 | ペランパネル：シナプス後膜のAMPA型グルタミン酸受容体を非競合的に遮断 |
| 7 | バルプロ酸：多機序・広い適応。催奇形性が高く妊婦禁忌 |
| 8 | てんかん重積の第1選択：BZ系静注（ジアゼパム・ロラゼパム） |
| 9 | ロラゼパムはジアゼパムより作用時間が長い：親油性が低く脂肪への再分布が遅いため |
| 10 | BZ系：GABA-A受容体のCl⁻チャネル開口頻度↑ ／ バルビツール酸系：開口時間↑ |
📝 国試過去問チェック
第111回 問30（必須）
抗てんかん薬レベチラセタムの主な作用点はどれか。1つ選べ。
１. 電位依存性 Na⁺チャネル
2. シナプス小胞タンパク質2A（SV2A）
3. グルタミン酸 NMDA受容体
4. 炭酸脱水酵素
5. γ-アミノ酪酸（GABA）トランスアミナーゼ
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正解：2
2○ SV2Aはレベチラセタムの独自の作用点。シナプス小胞に存在するタンパク質に結合し、神経伝達物質の過剰放出を抑制する。他の抗てんかん薬とは全く異なる機序のため国試頻出。
1✗ Na⁺チャネル → フェニトイン・カルバマゼピン・ラコサミド。
4✗ 炭酸脱水酵素 → アセタゾラミド・ゾニサミド（一部）。
5✗ GABAトランスアミナーゼ → バルプロ酸・ビガバトリン。
第108回 問154（一般）
抗てんかん薬に関する記述のうち、正しいのはどれか。2つ選べ。
１. ガバペンチンは、GABAA受容体に結合してGABA作動性神経伝達を増強する
2. ラモトリギンは、K⁺チャネルを遮断することで膜を脱分極させてグルタミン酸の遊離を抑制する
3. ペランパネルは、シナプス後膜のグルタミン酸AMPA受容体を遮断してグルタミン酸による過剰興奮を抑制する
4. カルバマゼピンは、電位依存性T型Ca²⁺チャネルを遮断して活動電位の発生を抑制する
5. レベチラセタムは、SV2Aに結合して神経伝達物質の遊離を抑制する
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正解：3・5
3○ ペランパネルはシナプス後膜のAMPA受容体を非競合的に遮断。
5○ レベチラセタムはSV2Aに結合して神経伝達物質の過剰遊離を抑制。
1✗ ガバペンチンはGABA-A受容体には結合しない。Ca²⁺チャネルのα₂δサブユニットに結合する。
2✗ ラモトリギンはK⁺チャネルではなく電位依存性Na⁺チャネルを遮断する。
4✗ カルバマゼピンはT型Ca²⁺チャネルではなく電位依存性Na⁺チャネルを遮断（T型Ca²⁺遮断はエトスクシミド）。
第107回 問26（必須）
Cl⁻チャネル内蔵型受容体はどれか。1つ選べ。
１. アセチルコリンN受容体
2. γ-アミノ酪酸GABA-A受容体
3. セロトニン5-HT₃受容体
4. グルタミン酸NMDA受容体
5. ATP P₂X受容体
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正解：2
2○ GABA-A受容体はリガンド依存性イオンチャネル型受容体でCl⁻チャネルを内蔵。GABAが結合するとCl⁻チャネルが開口→膜が過分極→神経活動抑制。BZ系（開口頻度↑）・バルビツール酸系（開口時間↑）はGABA-A受容体を介してCl⁻流入を増やす。
| 受容体 | イオン | 作用 |
|---|---|---|
| GABA-A | Cl⁻（流入） | 抑制性 |
| グルタミン酸NMDA | Ca²⁺・Na⁺（流入） | 興奮性 |
| アセチルコリンNM | Na⁺・K⁺ | 興奮性 |
| セロトニン5-HT₃ | Na⁺・K⁺ | 興奮性 |
第110回 問154・問186（一般）
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重要ポイント：
- ラコサミドはNa⁺チャネルの遅い不活性化（slow inactivation）を選択的に促進する（フェニトイン・カルバマゼピンの「速い不活性化」と異なる点）
- ビガバトリンはGABAトランスアミナーゼを不可逆的に阻害してGABAを増加させる
- てんかん重積状態の治療で最初に使用するのはジアゼパム（静注）
- ジアゼパムよりロラゼパムの方が作用時間が長い理由：ロラゼパムは親油性が低いため脂肪組織への再分布が遅い