アルツハイマー型認知症の病態から理解する
認知症治療薬を理解するには、まず病態を知ることが重要です。
アルツハイマー型認知症の主な特徴：
- アミロイドβ（Aβ）の蓄積 → 老人斑の形成
- タウタンパクの異常リン酸化 → 神経原線維変化
- コリン作動性神経の変性・消失 → アセチルコリン（ACh）の減少
- グルタミン酸による興奮毒性 → NMDA受容体の過剰活性化
これら2つの病態から、2系統の治療薬が生まれました。
| 病態 | 治療薬の系統 | 代表薬 |
|---|---|---|
| ACh減少（コリン仮説） | コリンエステラーゼ阻害薬 | ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン |
| グルタミン酸過剰（NMDA仮説） | NMDA受容体拮抗薬 | メマンチン |
コリンエステラーゼ阻害薬の詳細
作用機序： アセチルコリンエステラーゼ（AChE）を阻害 → ACh分解を抑制 → シナプス間隙のACh濃度↑ → 記憶・認知機能の改善
コリン作動性ニューロン
↓ ACh放出
シナプス間隙
↓ AChE（コリンエステラーゼ）が分解
← コリンエステラーゼ阻害薬がここをブロック！
コリン受容体（M受容体・N受容体）に作用
3薬の比較：
| 薬名 | 商品名 | 特徴 | 剤形 |
|---|---|---|---|
| ドネペジル | アリセプト® | AChE選択的阻害、全病期（軽度〜重度） | 錠・OD錠・細粒・ゼリー・貼付剤 |
| リバスチグミン | イクセロン®/リバスタッチ® | AChE＋BuChE（ブチリルコリンエステラーゼ）阻害 | 貼付剤のみ |
| ガランタミン | レミニール® | AChE阻害＋ニコチン性ACh受容体（nAChR）増強 | 錠・OD錠・内服液 |
ポイント：ガランタミンはコリンエステラーゼ阻害に加えて、nAChRのアロステリック部位に結合してACh感受性を高める二重作用（APL作用）を持つ。
共通の副作用（コリン作動性）：
- 消化器症状：嘔気・嘔吐・食欲不振・下痢
- 徐脈
- 過度の唾液分泌・発汗
NMDA受容体拮抗薬：メマンチン
メマンチン（メマリー®）の作用機序：
アルツハイマー型認知症では、グルタミン酸によるNMDA受容体の持続的な低レベル活性化が起こり、正常なシナプス可塑性（学習・記憶）が障害されます。
メマンチンは：
- **NMDA受容体（Ca²⁺チャネル型）**の非競合的拮抗薬
- チャネルブロッカー（チャネルが開いているときに入り込んでブロック）
- 病的な持続活性化を遮断しつつ、正常なシナプス伝達は保持
- Ca²⁺過剰流入による神経毒性（興奮毒性）を抑制
グルタミン酸 → NMDA受容体 → Ca²⁺流入↑↑（過剰）
↑
メマンチンがここをブロック
→ Ca²⁺過剰流入を抑制 → 神経保護
メマンチンの特徴：
- 中等度〜重度のアルツハイマー型認知症に適応
- コリンエステラーゼ阻害薬との併用可能（ドネペジルとの配合薬：メマリーOD配合錠®）
- 副作用：めまい、便秘、頭痛、傾眠（コリン系の副作用なし）
認知症の種類と治療薬の適応
| 認知症の種類 | 特徴 | 治療薬 |
|---|---|---|
| アルツハイマー型 | 最多（約70%）、記憶障害から始まる | ドネペジル・リバスチグミン・ガランタミン・メマンチン |
| レビー小体型 | パーキンソン症状・幻視を伴う | ドネペジルのみ適応あり |
| 血管性 | 脳血管障害後、段階的悪化 | 根本治療なし（抗血小板薬など） |
| 前頭側頭型（ピック病） | 人格変化・行動障害 | 薬物療法の適応なし（ドネペジルは禁忌に近い） |
国試ポイント：レビー小体型認知症にはドネペジルが唯一保険適応あり（2014年承認）。
新規治療薬：レカネマブ
2023年に承認されたアミロイドβを標的とする疾患修飾薬：
- レカネマブ（レケンビ®）：抗Aβプロトフィブリル抗体
- 早期アルツハイマー病（MCI・軽度認知症）に適応
- 毎週点滴静注
- 副作用：ARIA（アミロイド関連画像異常）—脳浮腫・微小出血
- コリンエステラーゼ阻害薬とは異なる「根本治療を目指す」アプローチ
国試頻出の覚えるポイント
コリンエステラーゼ阻害薬の禁忌・慎重投与：
- 消化性潰瘍（消化管出血リスク）
- 気管支喘息・COPD（気管支収縮）
- 徐脈・洞不全症候群（徐脈リスク）
- 重篤な肝・腎障害
メマンチンの禁忌・慎重投与：
- 重篤な腎障害（腎排泄型のため用量調節が必要）
- アマンタジンとの併用（NMDA拮抗作用が増強）
第110回 国試過去問チェック
第110回薬剤師国家試験 問176（一般問題・病態）
アルツハイマー型認知症の治療薬に関する記述のうち、正しいのはどれか。1つ選べ。
- ドネペジルは、中等度〜重度のアルツハイマー型認知症のみに適応がある
- リバスチグミンは、錠剤・OD錠・内服液など多様な剤形が利用できる
- ガランタミンは、コリンエステラーゼ阻害作用に加えて、ニコチン性アセチルコリン受容体への増感作用を持つ
- メマンチンは、GABA-A受容体を遮断することで神経保護作用を示す
- メマンチンとドネペジルの併用は禁忌である
正解：3
解説：
- 選択肢1：✗ ドネペジルは軽度〜重度まで全病期に適応（レビー小体型にも）
- 選択肢2：✗ リバスチグミンは貼付剤のみ（経口剤は消化器副作用が強いため）
- 選択肢3：◯ ガランタミンはAChE阻害＋ニコチン性ACh受容体（nAChR）増感（APL作用）の二重作用
- 選択肢4：✗ メマンチンは**NMDA受容体（グルタミン酸受容体）**の非競合的拮抗薬
- 選択肢5：✗ メマンチンとドネペジルは併用可能（配合薬も発売されている）
関連知識： メマンチンはNMDA受容体拮抗薬であるため、同じくNMDA受容体に作用するアマンタジン（パーキンソン病薬）との併用に注意。