国試頻出！脂質異常症治療薬の作用機序まとめ｜スタチン・フィブラート・PCSK9阻害薬を完全整理

🩸 脂質異常症の分類と治療目標

スタチン系（HMG-CoA還元酵素阻害薬）

コレステロール合成経路（メバロン酸経路）

アセチルCoA
  ↓
HMG-CoA（ヒドロキシメチルグルタリルCoA）
  ↓ HMG-CoA還元酵素（律速酵素）← スタチンが競合阻害
メバロン酸
  ↓
...
  ↓
コレステロール

【スタチンの連鎖作用】
HMG-CoA還元酵素を阻害
  ↓
肝細胞内コレステロール合成↓
  ↓
フィードバック → 肝細胞のLDL受容体発現↑
  ↓
血中LDLをより多く取り込む
  ↓
血清LDL↓↓↓（最強のLDL低下薬）

副作用：横紋筋融解症（CK↑・ミオパチー） CYP3A4阻害薬（シクロスポリン・アゾール系）で筋毒性↑ フィブラート系との併用で横紋筋融解症リスク↑↑

ニコチン酸系（ニコモール等）

ニコチン酸受容体（GPR109A）を刺激
  ↓
Gi（抑制性Gタンパク）→ アデニル酸シクラーゼ阻害
  ↓
cAMP↓
  ↓
HSL（ホルモン感受性リパーゼ）不活性化
  ↓
脂肪組織での脂肪分解↓
  ↓
遊離脂肪酸（FFA）の血中放出↓
  ↓
肝臓へのFFA供給↓ → 肝臓でのTG合成↓

【効果】TG↓・HDL↑・LDL↓

副作用：皮膚潮紅（プロスタグランジン媒介）
→ アスピリン前投与で軽減

フィブラート系（PPARα活性化薬）

核内受容体 PPARα（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α）を活性化
  ↓
【TG低下】
LPL（リポタンパクリパーゼ）遺伝子発現↑
  ↓
血中TGをVLDL・カイロミクロンから分解↑
  ↓
血清TG↓↓↓（最強のTG低下薬）

【HDL上昇】
アポA-I・アポA-II産生↑
  ↓
HDL↑↑

副作用：横紋筋融解症（スタチンとの併用でリスク↑↑）・肝機能障害

エゼチミブ（コレステロール吸収阻害薬）

食事・胆汁由来コレステロール
  ↓
小腸刷子縁のNPC1L1（Niemann-Pick C1 Like 1）
トランスポーターで吸収

【エゼチミブの作用】
NPC1L1を阻害
  ↓
小腸でのコレステロール吸収↓
  ↓
肝臓へのコレステロール供給↓
  ↓
LDL受容体発現↑ → 血中LDL↓↓

スタチンとの相加効果あり スタチン不耐容例にも有用 副作用が少ない（消化器症状のみ）

PCSK9阻害薬

通常のLDL受容体のサイクル
LDL受容体が血中LDLをとらえて肝細胞内へ取り込む
  ↓
PCSK9（プロタンパク質転換酵素スブチリシン/ケキシン9型）が
LDL受容体と結合
  ↓
LDL受容体をリソソームへ誘導→分解
  ↓
LDL受容体数↓ → 血中LDL取り込み↓ → LDL↑

【PCSK9阻害薬の作用】
エボロクマブ・アリロクマブ（モノクローナル抗体）が
PCSK9に結合・阻害
  ↓
LDL受容体がリソソームへ誘導されない
  ↓
LDL受容体が細胞表面に戻り再利用される
  ↓
肝細胞表面のLDL受容体数↑↑
  ↓
血中LDL取り込み↑ → 血清LDL↓↓↓↓

適応：家族性高コレステロール血症・スタチン最大量でも不十分な例

ロミタピド（MTP阻害薬）

MTP（ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質）
→ 小腸・肝臓でVLDL・カイロミクロンの組み立てに必要

【ロミタピドの作用】
MTPを阻害
  ↓
小腸でのカイロミクロン産生↓
肝臓でのVLDL産生↓
  ↓
血中LDL・TG↓↓↓↓

副作用：肝毒性・脂肪肝（肝臓でのTG蓄積）・消化器症状 適応：ホモ接合体家族性高コレステロール血症（HoFH）
→ 低脂肪食が必須

📊 薬剤別効果まとめ

国試頻出まとめ

📝 国試過去問チェック

第110回 問164（一般問題）

脂質異常症治療薬に関する記述として、正しいのはどれか。2つ選べ。

１. アトルバスタチンは、HMG-CoA還元酵素を阻害して、肝細胞のLDL受容体を増加させる。
2. コレスチミドは、転写因子SREBP-1cの活性を抑制して、トリグリセリドの合成を抑制する。
3. プロブコールは、小腸コレステロールトランスポーターを阻害して、腸管からのコレステロール吸収を抑制する。
4. ベザフィブラートは、MTP（ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質）を阻害して、VLDLの産生を抑制する。
5. ニコモールは、ニコチン酸受容体を刺激し、脂肪組織における脂肪分解を抑制して、肝臓への遊離脂肪酸の動員を減少させる。